Интервю с биолога Вадим Гладишев за причините за стареенето и перспективите за удължаване на живота
Лабораторията за системна биология на стареенето беше открита в N. N. Московският държавен университет в Белозерск през 2017 г., финансиран от безвъзмездна помощ от правителството на Руската федерация. Води се от възпитаник на Московския държавен университет, професор в Медицинското училище в Харвард Вадим Гладишев. „Мансарда“го попита защо остаряваме, какво да правим с това и какво правят колегите му в Русия и САЩ.
Има доста концепции за остаряване. Нека разгледаме първо този процес на малко, клетъчно ниво. Как бихте определили стара клетка?
- От моя гледна точка застаряването е натрупването на вредни промени с възрастта. Това не е само молекулно увреждане, промените могат да бъдат различни: може да има излишно или недостатъчно количество на някакъв компонент, или клетъчен дисбаланс, или някои други промени. Например, в състава на протеиновия комплекс, един протеин е повече от необходимия, а другият не е достатъчен. Тези промени се натрупват с възрастта. Това се отнася както за клетката, така и за организма, тъй като повечето едноклетъчни организми остаряват, както и многоклетъчните организми, няма голяма разлика. Но в многоклетъчния организъм е по-трудно, защото в него остаряват различни органи и различни клетки вътре в организма и те някак си взаимодействат помежду си. Различните органи могат да остаряват с различна скорост, различните клетки могат да остаряват с различна скорост и всички те да влияят един на друг.
Има ли някаква граница, по която можете да различите стара клетка от стара?
- Не, това е толкова непрекъснат процес. Остаряването всъщност започва с оплождането. Яйцеклетката се опложда, възниква нов организъм и веднага започва да остарява. Просто е налице висока смъртност сред ембрионите, така че щетите още не се виждат на фона на всичко останало. Това всъщност се проявява едва след девет години, при хората, когато смъртността започва да нараства с възрастта.
Можете ли да посочите ключова причина за стареенето?
- Това е проблема. Не е ясно как да се направи експеримент, който да отразява прехода на цялата система към старото състояние, а не на някои от нейните части. Обикновено те вземат някакво участие, например някакъв ген или органела и ги гледат, опитвайки се да разберат стареенето. Но това не може напълно да отразява стареещата картина на целия организъм.
Промоционално видео:
Значи не можем да вземем нито един фактор и да го наречем причината?
- Няма основна причина за стареене. По принцип не може да съществува. Представете си следната ситуация: някакъв фактор е станал ограничаващ. Ето го - основната причина за стареене, заради него всичко остарява. След това може да се очаква, че естественият подбор ще отслабне за всички останали компоненти. Да кажем, че има някакъв друг протеин, който работи много добре, не се разгражда и той функционира цял живот. И мутация възникна в него, той стана малко по-зле заради това. Но няма значение, няма да бъде елиминиран чрез селекция, защото друга причина за стареенето все още е ограничаваща. Тогава възникна мутация в друг ген, в трети … Всичко постепенно ще се влошава и по-зле, докато не се синхронизира с фактора, който беше основният фактор в нашето начало. В резултат на това отново много фактори ще действат заедно върху стареенето и няма да има един основен. Но синхронизацията няма да е перфектна,и това се проявява по различен начин при различните видове. Мишките, особено лабораторните, често умират от определени видове рак, а хората умират от сърдечни заболявания. Това се случва, защото синхронизацията на процесите на изчезване не е абсолютна; има различно предразположение за болести, свързани с възрастта.
Колко недвусмислено е свързано стареенето на клетките и стареенето на организма? Да предположим, че имаме гол мол плъх, който на практика не остарява. В същото време наскоро написахте, че в него са открити някои механизми на стареене. Това означава ли, че отделните клетки са обект на стареене, но самият мол плъх не е?
- Не, това не е напълно вярно. Мисля, че копачът също остарява. Той просто живее много дълго време. И тъй като нашите щети се натрупват заедно, трудно е да намерим първопричината. Но понякога можете да манипулирате някакъв вид референтен протеин, който засяга много други процеси. Да речем, че го премахнахме - всичко се е променило, тялото е станало различно и сега остарява малко по-различно и може да остарява по-дълго. Така е и с багера: той остарява по-дълго и отлежава толкова дълго, че е много трудно да се забележи този процес.
Но отделни стареещи клетки в тялото му все още се натрупват?
- Сигурен. Например, тя има неврони. Те се формират по време на ембрионалното развитие. Тогава те не се заменят, те са невъзобновяеми клетки. Понякога нещо се случва в тях, например, е възникнала мутация или някаква друга грешка - невронът е умрял и не може да бъде заменен по никакъв начин. Измина известно време - умира друг неврон, друг, трети. Оказва се, че тялото не може да остарее. Това се отнася за всеки бозайник.
Владимир Скулачев и съавторите излагат предположението, че мол плъхът е неотенична мишка (тоест такава, при която развитието значително се забавя, следователно индивидите започват да се възпроизвеждат в детството - бележка на автора), а човекът е неотенична маймуна. Следователно мол плъх остарява по-бавно от мишка, а ние - по-бавно от маймуни. Имаме ли собствени механизми, които ни позволяват да стареем по-бавно?
- Това е интересен въпрос. Имаме проект по тази тема в московската лаборатория. Просто се опитваме да открием на нивото на еволюционните процеси някои общи черти между човека и плъха в сравнение с най-близките им роднини, които не са неотенични. В движение, гените, отговорни за тези процеси, не се намират, но все още търсим.
Има ли шанс, че можем да заимстваме някакъв механизъм за дълголетие от копача?
- Да, това е една от основните идеи в моята лаборатория. Искаме да изучаваме дълголетни организми, включително плъховете, и по някакъв начин да използваме механизмите, възникнали в тях по време на еволюцията. Но за хората това не е въпрос на утре, разбира се, защото първо трябва да проверите мишки.
Диаграма на сравнителната продължителност на живота на различни животни. [A] Максимална продължителност на живота, взета спрямо масата на възрастен; [B] Примери за дълголетни видове; [C] Сравнително местоположение на някои видове бозайници по отношение на средната им продължителност на живота. Илюстрация от статия на Siming Ma, Вадим Н. Гладишев. Молекулярни подписи на дълголетието: прозрения от сравнителни изследвания между видовете / семинари в клетъчната и развитието на биологията.
Коя от стратегиите за удължаване на живота според вас има най-големи шансове в близко бъдеще?
- Една от тенденциите са прости интервенции като ограничаване на калории, те вече са там, те могат да бъдат тествани. Привличането на механизми от дълголетни организми е втора, дългосрочна тенденция, с потенциал за по-драстични промени в живота. Конвенционалните прости интервенции при мишки удължават живота с максимум 20-30%. Ако бъде прехвърлен на човек - и най-вероятно [подобни интервенции] няма да се справят толкова добре за него - това е увеличение на [продължителността на живота] с 10 или 20 години, в идеалния случай. И има и трети вариант - той е напълно нов, публикувана е само една статия по тази тема, тук все още има малко данни - това е подмладяване in vivo, вътре в тялото, когато могат да се изразят така наречените „фактори на Яманака“. Това са четири транскрипционни фактора, които позволяват на клетката да премине от възрастен в ембрионално състояние. Тази работа излезе преди година. Там учените изразиха тези четири гена в мишки, някои от клетките преминаха в по-младо състояние и мишката започна да живее по-дълго. Но проблемът е в това: когато подмладяваме клетката, значително увеличаваме вероятността от рак. Следователно в тази работа те изневеряват малко, или нещо подобно: направиха експеримент върху краткотрайна линия на мишки, която нямаше време да развие рак. Но по принцип това е много добра идея. Можете едновременно да се подмладите и да се преборите с рака, да комбинирате тези стратегии. Тази област има голям потенциал. Чух от няколко лаборатории, че в момента текат изследвания по тази тема.значително увеличаваме вероятността от рак. Следователно в тази работа те изневеряват малко, или нещо подобно: направиха експеримент върху краткотрайна линия на мишки, която нямаше време да развие рак. Но по принцип това е много добра идея. Можете едновременно да се подмладите и да се преборите с рака, да комбинирате тези стратегии. Тази област има голям потенциал. Чух от няколко лаборатории, че в момента текат изследвания по тази тема.значително увеличаваме вероятността от рак. Следователно в тази работа те изневеряват малко, или нещо подобно: направиха експеримент върху краткотрайна линия на мишки, която нямаше време да развие рак. Но по принцип това е много добра идея. Можете едновременно да се подмладите и да се преборите с рака, да комбинирате тези стратегии. Тази област има голям потенциал. Чух от няколко лаборатории, че в момента текат изследвания по тази тема.
„Но в този случай може да имаме проблем, че сме по-бавни да се научим да се борим с рака, отколкото да препрограмираме клетките
- Защо при рака през последните години също има много голям напредък. Раковете вече са секвенцирани, основните драйвери са открити за всеки вид рак и за тези драйвери са избрани инхибитори. Преди това лечението беше просто: химиотерапия или радио - и здравей, същото е за всички. И сега те вземат рак, секвенират и вече знаят кой инхибитор да вземат, който действа върху самия ген, който се обърка. Това е съвсем различно ниво.
Автор: Полина Лосева