Група американски учени откриха, че ракът на панкреаса е в състояние да се препрограмира и да промени метаболизма, за да се разпространи в други тъкани и органи и да стане имунизиран срещу химиотерапия. В същото време изследователите откриха ахилесовата му пета: има нужда от глюкоза, за да метастазира. "Lenta.ru" говори за подробностите на изследването, публикувано в списание Nature.
Въпреки значителния напредък в лечението на рака, някои видове рак остават силно смъртоносни. Например, дуктален аденокарцином на панкреаса, който е на второ място в развитите страни по брой смъртни случаи от злокачествени новообразувания. Нейната леталност се обяснява с факта, че първичният тумор се състои от различни популации от клетки, които се различават една от друга по генетични, епигенетични и други характеристики. Намирането на подходящите лекарства е много трудно: някои клетки може да не реагират на лечението.
В допълнение, еволюционните процеси протичат вътре в раков тумор, а някои субпопулации, възникващи например в резултат на мутации, получават предимство пред останалите. Въпреки това е доказано, че дори раковите клетки, различаващи се една от друга, съдържат едни и същи мутации на драйвери, които насърчават растежа на злокачествени новообразувания. В допълнение, огромното мнозинство (ако не всички) мутации, уникални за всяка субпопулация, както се оказа, са „стопаджии“. Тоест, те по никакъв начин не влияят върху способността на клетките да се възпроизвеждат, но се разпространяват поради факта, че са близо до мутацията на водача.
Възниква въпросът: какво води до появата на хетерогенни тумори и образуването на лекарствени резистентни метастази? Според изследователите не става въпрос за генетични мутации, а за епигенетична регулация. В резултат на свързването на различни молекули към ДНК, някои гени са изключени, докато други повишават своята активност. Тези промени могат да бъдат предавани от родителската клетка към дъщерята, което в крайна сметка образува субпопулация. За да установят как се случва това, учените изследвали промените в епигенома (общото епигенетично състояние на клетките) по време на образуването на субпопулации и метастази на аденокарцином на панкреаса.
Използвани са тъканни проби от първични и вторични тумори на петима пациенти. Взехме различни субпопулации, включително тази, от която слизаха всички останали (именно тя причини рак, а нейните потомци действаха като „семена“за метастази). Тогава се провежда имунохистохимичен анализ: с помощта на белязани антитела се откриват протеини (хистони), свързани с ДНК, към които са прикрепени две или три метилови групи (СНЗ). Метилирането е един от методите на епигенетична регулация, способен както да потиска, така и да засилва генната активност. Ефектът зависи от вида на хистона и къде е прикрепен CH3. Изследователите се интересували от метилиране на хистон Н3 на мястото на К9, което е доказано, че води до инхибиране на протеин-свързания ген.
Черен дроб с метастази от рак на панкреаса
Снимка: Haymanj / Wikipedia
Промоционално видео:
Изследователите са установили степента на епигенетични промени във всички хистони Н3, разположени в компактен участък от хромозоми - хетерохроматин. Това са плътно сгънати участъци от хромозоми, където гените са неактивни. Учените обаче не се интересували от целия хетерохроматин, а от отделните му региони (домейни) - LOCK и големи хипометилирани ДНК блокове. LOCKs обикновено се характеризират с високи нива на метилиране на Н3, докато хипометилираните блокове при ракови тумори са ниски. Оказа се, че при пациенти, при които туморът метастазира в черния дроб и белите дробове, нивото на метилиране на хистон е ниско. При тези пациенти, чиито метастази са ограничени само до коремната област, броят на модифицираните хистони остава висок.
Това предполага, че вторичните тумори се образуват поради факта, че отделните субпопулации на злокачествени клетки сами се препрограмират, активирайки онези гени, които би трябвало да бъдат „мълчаливи“. Допълнителни анализи с клетъчни линии, извлечени от метастази и първични тумори на осем пациенти, потвърдиха, че развитието на рак е свързано с глобално преструктуриране на епигенома.
Микрография на панкреатичен дуктален аденокарцином
Изображение: KGH / Wikipedia
Промени са открити и в еухроматин, активен и не компактен регион на генома. Някои от гените, открити тук, се активират поради обогатяването на метиловите групи на мястото на К36 в хистоните Н3. Други, от друга страна, бяха потиснати поради спад на метилирането на К36.
Учените анализираха кои гени са засегнати от епигенетични промени, за да установят дали препрограмирането наистина е свързано с агресивността на туморите. Установено е, че в областта LOCK, когато нивото на метилиране падне, се активират гени, свързани с активността на оксидоредуктазата. Този ензим е антиоксидант и детоксикира реактивни видове кислород, което прави клетките устойчиви на оксидативен стрес. Гените, участващи в възстановяването на ДНК, се активират в еухроматин и туморите стават резистентни към химиотерапия.
Как да инхибираме растежа на тумори на панкреаса? Установено е, че метастатичните клетки абсорбират много глюкоза, което засилва синтеза на различни вещества, а също така отслабва генерирането на реактивни видове кислород, които помагат да се потисне растежа на рака. В допълнение, пътът на пентоза фосфат (алтернативен начин на окисляване с глюкоза) е свързан с епигенетична регулация, която насърчава растежа на тумора. Може да е потенциална мишена за лекарства, които предотвратяват метастазите на аденокарцином на панкреаса.
Александър Еникеев
