Индийски лекар в дълга статия за New Yorker припомня какво знаем за вирусите и епидемиите и поставя три въпроса, на които трябва да отговорим, за да започнем да предприемаме наистина ефективни мерки за изолиране, лечение и предотвратяване на сегашния коронавирус.
През третата седмица на февруари, когато епидемията COVID-19 все още бушуваше в Китай, пристигнах в индийския град Калкута. Когато се събудих в ужасна сутрин, видях от прозореца на хотела как черни хвърчила се извисяват нагоре, повдигнати от течения на отоплителния въздух. Отидох в храма на богинята Шитала. Името й се превежда като "студено". Както казва митът, тя се издигнала от студения пепел на жертвения огън. Той охлажда не само летните горещини, които царят в града в средата на юни, но и вътрешното възпаление. Тази богиня трябва да предпазва децата от едра шарка, да облекчава болката на заразените с нея, а също и да облекчава атаката на епидемия от едра шарка, ако се появи.
Храмът беше малък, с малко светилище. Намираше се на няколко пресечки от Медицинския колеж в Калкута. Вътре имаше фигурка на богиня, която седеше на магаре и държеше в ръцете си кана с охлаждаща течност. Ето как Шитала се представя от хиляда години.
Министърът ми каза, че светилището е на 250 години. Именно около това време се появяват първите истории за мистериозна секта от брамини, които се скитат нагоре и надолу по Ганг и прилагат модела тик, който е един от първите присадки в света. За да направите това, беше необходимо да се вземе съдържанието на абсцес от пациент с едра шарка и да се приложи върху пробитата кожа на здрав човек, след което тази точка беше затворена с тъканна клапа.
Брахманите, които практикували тику, вероятно научили това от арабските лечители, които научили за древната инокулация от китайците. Още през 1100 г. китайските лечители разбрали, че човек, който е бил болен от едра шарка и оцелелият, няма да се разболее от втори път. Оцелелите бяха назначени да се грижат за болните от едра шарка. Китайците предложиха, че ако заразите конкретно човек, това ще го предпази от болести в бъдеще. Лекарите ще смилат едра шарка на прах и ще я издухат в ноздрите на децата, използвайки дълга сребърна епруветка.
Опасно беше да се ваксинира с жив вирус. Ако в праха имаше твърде много вирусен инокулум, детето наистина се разболя от едра шарка. Това се случи, вероятно, веднъж на сто. Ако всичко вървеше добре, детето щеше да се почувства леко неразположение, болестта беше лека и той получи имунитет за цял живот. До 18 век тази практика се е разпространила в целия арабски свят. През 1860-те години в Судан жените се занимавали с „купуване на едра шарка“. Една майка се пазарила с друга, за да получи съдържанието на зрелите абсцеси на болното дете за собствените си деца. Това беше истинско изкуство, което изискваше голяма прецизност. Най-проницателните традиционни лечители търсеха лезии, които дават достатъчно вирусен материал, но не твърде много.
Едрата шарка има европейско име - вариола. От латински тази дума се превежда като „петнист“или „сводник“. Процесът на ваксинация срещу едра шарка беше наречен "вариолация".
Съпругата на британския посланик в Константинопол, лейди Мери Уортли Монтагу, сама се зарази с болестта през 1715 г., оставяйки следи от пъпки върху перфектната си кожа. По-късно тя видя как в едно турско село ваксинират срещу едра шарка - вариолация и пише за това на приятелите си в възхитително писмо, в което разказва как работи един специалист. „Възрастна жена идва с орехова обвивка, пълна с най-финия материал от едра шарка и пита коя вена да отвори за ваксинираните. След това тя инжектира толкова много вещество във вената, колкото е поставено на върха на иглата. " Ваксинираните пациенти имаха температура в продължение на няколко дни и лежаха в леглото, но в крайна сметка се възстановиха и останаха в безопасност и здрави, отбеляза лейди Монтагу. „Те много рядко имат клечки на лицето си,и след осем дни тези хора се чувстват толкова добре, колкото преди болестта. " По думите й хиляди хора се подлагат на такава процедура всяка година и болестта в региона се овладява. „Повярвайте ми, доста съм доволен от безопасността на подобен експеримент - пише лейди Монтег, - тъй като възнамерявам да го тествам на моя скъп син“. Синът й никога не е имал едра шарка.
Промоционално видео:
През годините и вековете, които минаха откакто лейди Монтег се удиви на ефективността на ваксинацията, направихме невъобразими открития в биологията и епидемиологията на инфекциозните заболявания. Пандемията COVID-19 обаче има много загадки за нас. Защо се разпространи като степов огън в Италия, която е на хиляди километри от първоначалния епицентър на Ухан, докато Индия все още е щадяща? Кои животни са предали инфекцията на хората?
Но има три въпроса, които заслужават специално внимание, тъй като отговорите на тях могат да променят всички наши изолации, лечение и кърмещи действия. Първо, на какво ни учи "кривата" на началната инфекция? Можем ли да определим количествено увеличения риск от инфекция поради хората, получаващи високи дози от вируса? Второ, съществува ли връзка между началната доза на вируса и тежестта на заболяването? И трето, има ли количествени показатели за това как вирусът се държи в тялото на заразен човек? Кога пиковият вирус се натоварва? Как расте и намалява? Това би помогнало да се предвиди тежестта на заболяването и степента на инфекциозност на болестта за други.
Вече сме в ранните етапи на пандемия и измерваме разпространението на вируса сред хората. Но с увеличаването на скоростта на пандемията ще трябва да изследваме вируса и в човешкото тяло.
Тъй като данните са оскъдни, повечето епидемиолози са принудени да симулират разпространението на новия коронавирус, сякаш става дума за двукомпонентно явление: човек или е изложен на риск от инфекция, или не, той е заразен или не, имаме пациенти със симптоматика или носители без симптоми. Наскоро Washington Post публикува поразителна онлайн симулация на хора в един град като точки, които се движат свободно в пространството. Неинфектираните били изобразени в сиво, заразените в червено (тогава то се променило в розово, когато получили имунитет). Винаги, когато червената точка докосваше сивата точка, се предаваше инфекция. Без намеса цялото поле от точки постепенно се превръща от сиво в червено. Социалното дистанциране и изолация предпазиха точките от докосване и забавиха зачервяването на екрана.
Такава беше картината на разпространението на вируса сред населението - един вид птичи поглед. Това може да се разглежда като явление на две позиции. Като лекар и изследовател (в университета изучавах вирусна имунология) исках да знам какво се случва вътре в точките, колко вируси са в една или друга червена точка. Колко бързо се възпроизвеждат в този момент? Каква е връзката между времето за контакт и вероятността от заразяване? Колко време една червена точка остава червена, тоест как се променя заразността на човек с времето? И каква е тежестта на заболяването във всеки отделен случай?
Това, което знаем за други вируси, включително тези, които причиняват СПИН, ТОРС и едра шарка, предполага по-сложна картина на заболяването, неговия темп на развитие и стратегии за ограничаване. През 90-те години, когато учените се научиха да измерват количеството на ХИВ в кръвта на пациента, се появи ясен модел. След като човек е заразен, броят на вирусите в тялото им се увеличава до ниво, известно като "пик на виремия". Пациентите с най-висок пиков виремия са най-тежко болни и най-малко способни да устоят на вирусна инфекция.
Още по-показателното от пиковото вирусно натоварване беше така наречената спирателна точка. Това е нивото, на което броят на вирусите в заразения човек след първоначалния растеж се стабилизира. Тази точка представлява динамичен баланс между вируса и неговия носител. Хората с висока точка на спиране са склонни да получават СПИН по-бързо; хората с ниска точност спират често се разболяват много по-бавно. Вирусният товар, като непрекъснат процес, а не бинарна стойност, помага да се предскаже естеството, протичането и заразността на болестта. Разбира се, всеки вирус има свои собствени характеристики, а ХИВ има характеристики, които правят вирусното натоварване особено разкриваемо: този вирус причинява хронична инфекция и е насочен конкретно към клетките на имунната система. Но подобни модели се наблюдават и при други вируси.
От гледна точка на имунологията, това не е изненадващо. Ако нашата система е способна да се бори с възпроизвеждането на вируси с определена ефективност - поради възрастта, генетиката и други показатели за силата на имунитета - тогава имаме ниска точка на спиране. Или може би лекият първоначален контакт с източника на инфекция, например когато на децата се дава тик, също ще доведе до ниска точка на спиране? Когато имунната система е засегната слабо, има голяма вероятност да контролира патогена. Но ако имате голям брой контакти и голяма доза, бързо размножаващият се нашественик може да се укрепи здраво в тялото ви и да затрудни имунната система да се справи.
Много оригинално проучване на връзката между интензивността на контакта с вирусен източник и чувствителността на човешкото тяло към инфекция беше проведено от екип от V. I. Фред Хътчинсън и университета във Вашингтон в Сиатъл. През 2018 г. епидемиолог и статистик на име Брайън Майер се присъедини към екип от лекари и биолози, които изследваха проблем, който тогава изглеждаше почти невъзможен за разрешаване.
Майер, тридесет и пет или повече, е нежен човек, който артикулира мислите си с точност. Той подбира внимателно думите си, говори бавно, с дълги изречения. „Още в студентските си години ме интересуваше въпросът за дозата на вирус или патоген“, каза ми той. "Но проблемът е, че първоначалната доза често е невъзможно да се определи, защото знаем само, че човек се е заразил, след като е бил заразен." Повечето инфекциозни заболявания могат да се наблюдават само в огледалото за обратно виждане: до момента, в който болният човек стане пациент, този критичен момент на заразяване вече е преминал.
Изследователите обаче откриха необичаен източник на материал за изучаване. Това беше група млади майки и техните деца от столицата на Уганда, Кампала. Няколко години по-рано педиатърът Сорен Гант и екип от лекари прегледаха тези жени и ги помолиха да вземат тампони през устата за година. Тампоните са изследвани от лекарите, за да определят количеството на съдържащия се в тях вирус HHV-6, който обикновено се предава чрез секрети в устата от майка на бебе след раждането, причинявайки температура и червен обрив по цялото тяло. Те биха могли да разберат как количеството на предавания вирус или контактната "доза" влияе на вероятността от заразяване при новородено бебе. Гант, Майер и техните колеги са измислили начин да надникнат динамиката на вирусното предаване от човек на човек от самото начало."Нашите данни потвърдиха, че има връзка между доза и отговор при предаване на HHV-6", каза Майер. "Колкото повече вирус получите, толкова по-голяма е вероятността да заразите другите." Той успя да обърне огледалото за обратно виждане в обратна посока в епидемиологията.
Но има и друг аспект на предаването на вируса и болестта: реакцията на имунната система на гостоприемника. Вирусната атака и защитата на имунната система са две противоположни сили, които постоянно се противопоставят една на друга. Руският имунолог Иля Мечников, който работи в началото на 20 век, нарече това явление борба (Кампф) в немски издания на своите произведения. Мечников предвижда постоянна битка между микробите и имунитета. В хода на тази борба страните превзеха и изгубиха територии. Какво е общото "изобилие" от микробно присъствие? Какви характеристики на гостоприемника (генетика, по-ранни контакти, състояние на имунитет) ограничават нахлуването на микроби? И още нещо: в каква посока първоначалният баланс се навежда - към вируса или към неговия носител?
В тази връзка възниква втори въпрос: когато „дозата“на вирусите е по-голяма, болестта става по-тежка? Невъзможно е да се изтрие от паметта образа на 33-годишния китайски офталмолог Ли Венлианг, който за първи път отправи алармата за COVID-19, в последните дни от живота си. На снимката виждаме мъж със зачервено лице, обилно изпотяващ се, дишащ през маската трудно. И тогава настъпи неочакваната смърт на 29-годишния лекар Сия Сиси от болница в Ухан, бащата на двегодишно дете. Според The Times, лекарят обичал сичуанското хого (наричано още китайски самовар). Една 29-годишна медицинска сестра от Ухан се разболяла толкова тежко, че започнала халюцинации. По-късно тя каза, че „върви по ръба на смъртта“.
Тежестта на заболяването на тези доста млади хора, които на теория е трябвало да страдат от лек Covid-19 - като настинка - свързана с количеството на вируса, който са получили в самото начало? В Съединените щати поне двама лекари, които бяха на първите линии на борбата срещу пандемията, се разболяха много сериозно. Един от тях, от щата Вашингтон, е в ранните си четиридесет години.
Въз основа на наличните данни от Ухан и Италия, може да се каже, че смъртността сред лекарите не е по-висока, отколкото сред другите. Но защо има несъразмерно голям брой здравни работници, страдащи от най-тежката форма на заболяването? "Ние сме наясно с високата смъртност сред възрастните хора", заяви инфекциозната болест и ваксинологът Питър Хотес от Медицинския колеж в Байлор пред CNN. „Но поради причини, които не разбираме, здравните работници, които работят директно с пациенти, са изложени на сериозен риск от тежко заболяване, въпреки младата си възраст.“
Изследването на други вируси е внушително. При животински модели на грип, честотата на инфекцията може да бъде точно количествено определена. Мишките, на които бяха дадени високи дози от някои грипни вируси, станаха по-болни от други. Въпреки това, при различни щамове на грип, зависимостта на тежестта на заболяването от дозата варира значително. В тази връзка едно проучване е интересно. При високо първоначално вирусно натоварване на синцитиален респираторен вирус, който може да причини пневмония, особено при кърмачета, тежестта на заболяването не беше много голяма. Друго проучване обаче казва, че тази връзка е очевидна при малки деца, които са най-застрашени от състоянието.
Малкото данни, които имаме за коронавируса, показват, че това заболяване се развива по същите модели като грипа. През 2004 г. екип от учени от Хонконг изследват коронавируса, който причинява атипична пневмония и е свързан с коронавируса, който причинява Covid-19. Те открили, че с по-висок първоначален вирусен товар (измерван с количеството на вируса в назофаринкса), респираторното заболяване е по-тежко. Почти всички пациенти с ТОРС, които бяха приети с ниски или неоткриваеми концентрации на вируса в назофаринкса, бяха живи два месеца по-късно. Сред тези с най-високо съдържание, смъртността е била 20-40%. Този модел се запазва независимо от възрастта на пациента, други заболявания и т.н.
Проучванията на кримо-конго хеморагичната треска, която е остра вирусна инфекция, доведоха до подобни изводи: колкото повече вирус има пациент в началото на заболяването, толкова по-голяма е вероятността да умре.
Може би най-силната връзка между интензивността на контакта и тежестта на последващо заболяване е открита в проучвания за морбили. „Искам да подчертая, че морбили и COVID-19 са различни заболявания, причинени от различни видове вируси с различни характеристики,“ми каза Рик де Суарт, вирусолог от университета „Еразъм“, Ротердам. „Но морбили има редица ясни индикации, че тежестта на заболяването е свързана с дозата на вирусна експозиция. От имунологична гледна точка това е логично, защото взаимодействието между вируса и имунната система е състезание срещу времето, раса между вируса, който намира достатъчно клетки, за да се възпроизведе, и антивирусен отговор, насочен към унищожаване на вируса. Ако дадете началото на вируса с голяма доза, пикът на виремията ще бъде по-висок, вирусът ще се разпространи по-силно, степента на заразяване ще бъде по-висока и болестта ще бъде по-тежка.
Рик де Суарт говори за проучване от 1994 г., в което учените дават на маймуни различни дози от вируса на морбили и установяват, че по-високата инфекциозна доза води до по-ранен пик на виремията. Според човека, добави де Суарт, най-убедителните доказателства са от проучвания в централна Африка. "Ако получите морбили чрез контакт със семейството си - а у дома плътността и дозата са най-високи, защото можете да спите в едно и също легло със заразено дете - тогава е по-вероятно да се разболеете тежко", каза той. "Ако дете се зарази на детската площадка или при случаен контакт, болестта обикновено е по-малко тежка."
Обсъдих тази особеност на инфекцията с вирусолог и имунолог от Харвард Дан Барух, чиято лаборатория разработва ваксина срещу коронавирус, който причинява COVID-19. Той ми каза, че експериментите върху макаци изучават връзката между първоначалната инфекциозна доза вирусен инокулум и количеството на вируса в белодробната секреция на по-късен етап. Той смята, че такава връзка съществува. „Ако прехвърлим тази логика на човек, тогава трябва да очакваме подобна връзка“, каза Барух. И съвсем логично е, че голяма доза от вируса трябва да увеличи тежестта на заболяването, причинявайки по-бързи възпалителни процеси. Но засега това са само предположения. Връзката между първоначалната вирусна доза и тежестта на заболяването все още не е установена.
За да отговорим на третия въпрос - възможно ли е да проследим концентрацията на коронавирус при пациент по такъв начин, че да прогнозираме хода на заболяването - тук трябва да проведем повече количествени изследвания и изчисления на sars-CoV-2 при пациенти. В едно проучване в Германия учените измерват вирусно натоварване от тампони в устата, взети от хора със и без симптоми. Отначало асимптоматичните пациенти имат малко по-висока концентрация на вируса от тези, които се разболяват. Това беше интересен резултат. Но по това време изследването е проведено само на седем пациенти. Сандра Сисек, директор на Института по медицинска вирусология във Франкфурт, ми каза, че тъй като пробите са взети от повече пациенти, разликата между двете групи започна да се изравнява. „Не знаем съотношението по намазки“,тя каза.
Проблемът с измерването на вирусното натоварване от намазките е, че факторите, предхождащи анализа, като това как е взета намазката, добави тя. Дори и малките разлики в методите за вземане на проби могат значително да повлияят на такива анализи. „Въпреки това може да има връзка между концентрацията на вируса и тежестта на заболяването“, заключава Чизек.
Вирусологът Джошуа Шифър от Център „Фред Хатчинсън“, който е съавтор на изследването за вируси HHV-6, съобщава, че по-строгите техники за тампониране на редица респираторни вируси дават постоянни и надеждни количествени резултати и че концентрацията е в съответствие със симптомите и развитието. заболяване. Изследователи от университетите в Хонконг и Нанчанг през март публикуваха документ на уебсайта на The Lancet Infective Diseases, в който съобщаваха, че концентрацията на вируса в тампони от назофаринкса, взета от група критично болен Covid-19, е била средно 60 пъти по-висока от тази на пациентите. с лека форма на заболяването.
Тъй като вирусът продължава да мете по цялата планета като вихър, ще намерим нови отговори на въпросите как интензивността на инфекцията и последващата концентрация на вируса корелират с хода на болестта COVID-19. Ще допълним гледката от птичи поглед с вътрешен поглед. Как това знание ще промени начина, по който се отнасяме към пациентите, как функционират болниците и как се държат хората?
Нека започнем с връзката между честотата на инфекцията и инфекцията. Помислете за момент как наблюдаваме тези, които работят с радиация. С помощта на дозиметрия измерваме общата доза на радиация и задаваме прагови стойности. Вече знаем колко е важно лекарите и сестрите да ограничават контакта с коронавируса, използвайки защитни средства (маски, ръкавици, рокли). Но що се отнася до медицинските работници, които са на първа линия на борбата срещу пандемията COVID-19, особено там, където няма достатъчно защитно оборудване, можем да следим общата доза на вируса, който получават, да създадем методи за вирусна дозиметрия, така че човек да избягва множество контакти с изключително заразни пациенти.
Ако установим връзка между дозата и тежестта на заболяването, това от своя страна се отразява на начина, по който се грижим за пациентите. Ако научим как да идентифицираме заразените, които са получили голяма доза от вируса поради съвместен живот или общуване с няколко болни членове на семейството (не забравяйте, че семейство Фуско от Ню Джърси, в което са умрели четирима души) или поради комуникацията на здравен работник с няколко сериозно болни пациенти, правейки това преди да покажат симптоми, ще можем да прогнозираме тежестта на заболяването и да третираме такива хора като приоритет в случай на недостиг на медицински консумативи и лекарства, така че те да се възстановят по-бързо и да не се разболеят сериозно.
И накрая, грижата за пациентите със COVID-19 може да се промени, ако започнем да наблюдаваме количеството на вируса. Тези параметри могат да бъдат измерени чрез много евтини и достъпни лабораторни методи. Представете си процес в две стъпки. Първо идентифицираме заразения човек и след това определяме концентрацията на вируса (вирусен товар) в секретите на носната кухина и дихателните органи, особено при пациенти, които може да се нуждаят от най-интензивно лечение. Свързвайки данните за концентрацията и мерките за лечение с резултатите, ние стигаме до различни стратегии за лечение, изтегляне или изолация.
Този количествен подход е приложим и при клинични изпитвания. Клиничните изпитвания на лекарства обикновено са по-информативни, когато се извършват на пациенти, които все още не са критично болни. Когато субектът стигне до това, може да е твърде късно да се лекува с него. И ако такъв пациент следи не само симптомите, но и вирусното натоварване, ефективността на определено лекарство при различни изпитвания ще бъде по-лесна за сравняване и тези сравнения ще бъдат по-точни.
Също така ще трябва да идентифицираме хора, които са се възстановили, които са развили имунитет към sars-CoV-2 и които вече не са заразни. Такива хора трябва да отговарят на две изисквания: трябва да им се гарантира, че не са заразни и трябва да имат признаци на стабилен имунитет в кръвта си (това може лесно да се определи чрез тест за антитела). Както китайците, които са се борили с едра шарка през 12 век, такива хора, особено сред здравните работници, са особено ценни за медицината: ако имунитетът им не изчезне, те могат да се грижат за най-сериозните пациенти, без да се страхуват от инфекция.
Клиничната ми практика е в областта на онкологията. В моята област измерването и количественото определяне са от съществено значение. Необходимо е да се определи размерът на тумора, броят на метастазите, точното количество на намаляване на злокачествената маса след химиотерапия. Говорим за „стратификация на риска“(разделяне на пациентите на категории в зависимост от здравословното им състояние) и за „стратификация на отговорите“(разделяне на пациенти в категории в зависимост от отговора им на лечението) мога да прекарам половин час или повече с всеки пациент, казвайки му относно рисковете, обяснявайки как се измерва ремисията и внимателно се разработва клиничен план.
Но пандемията върви ръка за ръка с паниката. Светът е в хаос. Италианските лекари дават IV на импровизирани стелажи на пациенти, лежащи на импровизирани легла в бързо организирани отделения. При тези обстоятелства измерването на вирусен товар изглежда невероятно и невъзможно. Но кризата изисква да стратифицираме и оценим риска, както и да използваме най-ефективно използването на оскъдни и бързо изчезващи ресурси.
Терминът "епидемиология" идва от думите "епи" и "демо" - "над хората". Това е науката за обобщението, науката за множествата. Но тя работи най-ефективно, когато е в крак с медицината, науката на звеното.
На сутринта, когато посетих храма Шитала в Калкута, тази богиня на минали епидемии, която унищожи цели нации, предостави лични услуги на майка, която доведе дете, чиято температура не утихна за една седмица. За да получите предимство в борбата срещу COVID-19, е много важно да проследите пътя на вируса през популацията. Но също толкова важно е да се проучи развитието на заболяването при всеки отделен пациент. Човек става много. И двете трябва да бъдат преброени, защото и двете са важни.
Сидхарта Мукерджи
