Сергей Медведев: Когато бях дете и млад човек, помня как вестниците непрекъснато тръбяха: нещо предстои да се случи, когато човешкият геном се дешифрира, когато всички тези блокове и тухли станат ясни … И сега човешкият геном е дешифриран - какво следва? Появява се наука, наречена „биоинформатика“. Какво е? Декодираният човешки геном е вид конструктор Лего, от който се създава човешкият живот? Нашият гост е Михаил Гелфанд, биоинформатист, ръководител на магистърската програма Биотехнология в Skoltech, заместник-директор на Института за проблеми с предаването на информация на Руската академия на науките.
Михаил Гелфанд: Аз също съм професор във Факултета по компютърни науки във Висшето училище по икономика и във Факултета по биоинженеринг и биоинформатика в Московския държавен университет.
Както разбирам, в генома има три милиарда букви. Ние знаем кода - какво можем да направим с този код? Това е някаква готварска книга на живота, можем ли сега да готвим човек, хомункул от епруветка?
- Това е готварската книга на живота в смисъл, че животът може да се възпроизведе според рецептите, съдържащи се в тази книга. Не знаем как, в този смисъл сме лоши готвачи.
По принцип тази метафора с дешифриране и четене на генома не е много успешна, защото дешифрирането предполага разбиране и засега разбираме доста слабо. Научихме се да възпроизвеждаме молекулата за наследственост на ДНК, която е била в жива клетка, а след това в епруветка, в компютър, знаем в какъв ред тези букви се комбинират в тази молекула. Но разбирането на смисъла е малко по-различно нещо.
Биоинформатиката се появи като независима наука точно когато биологията постепенно започна да се трансформира от наука, която работи с отделни обекти, в наука, в която има много данни. В този момент става необходимо да се съхраняват, осмислят, анализират тези данни и да се прави нещо с тях.
Това е за кои години?
- През 1977 г. разработихме методи за определяне на последователността на ДНК (конкретно казвам: не "декодиране", а "определяне на последователността"). Биоинформатиката започва да се появява, очевидно, в началото на 80-те години. Имах страшен късмет: когато завърших университет през 1985 г., имаше толкова прекрасно направление, в което нямаше нужда да научавам нищо, започваше от нулата, можеше просто да го вземеш и да го направиш. Това е много рядко в историята.
Промоционално видео:
Използва ли повече математически методи?
- Методите в него са математически в следния смисъл: трябва да мислите. Там на някои места има красиви алгоритми, красива статистика, но по принцип математиката там е доста тривиална, там няма математически магически пръчици. Трябва ви умение, за да имате предвид много неща и да се опитате да го обясните по различни начини, а второто умение е да задавате прости въпроси. В този смисъл обучението по математика беше много полезно за мен, не толкова, може би, образованието, колкото общуването с дядо ми Израил Мойсеевич Гелфанд, който беше математик и работи много в експерименталната биология.
Сега геномът се записва, определя се последователността - какво можем да направим от това? Чух, че има нова технология: можем да вземем някаква генна верига и да я поправим, вместо това да вмъкнем добра. Тоест можем ли да оперираме с тези букви?
- CRISPR е техника на генно инженерство, една от много модерните, много модерни технологии, която ви позволява да правите много прецизни и специфични манипулации.
Хората просто имат повече възможности. По принцип хората знаеха как да вмъкват и премахват гени и преди, просто беше по-трудно експериментално, а никакви манипулации не бяха технически осъществими. Сега наборът от инструменти се разшири. Възможно беше да се строят къщи, както в Спарта, само с брадва, а сега има и трион и дори мозайката, можете да изрежете няколко красиви плочи. В този смисъл технологичният прогрес е много голям, но засега не е много смислен. Разбираме някои неща: че има проста моногенна болест, при която един единствен ген е нарушен - ясно е, че ако го поправите, ще имате нормален ембрион.
И това вече се лекува?
- Не, не се лекува, не можете да манипулирате човешки ембриони - това е просто забранено от закона.
Но, както го разбирам, той се движи. В Англия разрешиха - с ембриони до 11 дни …
- В Китай дори няма да искат никого. Не можете да забавите ледената пързалка, като поставите костенурки под нея: съжалявате за костенурките, но ледената пързалка ще бъде празна. В този смисъл, разбира се, той ще се движи, но човечеството трябва да го проумее. Това е наистина сериозно нещо, което се нуждае от размисъл.
Тя не е първата. Когато в средата на 70-те години генното инженерство едва започна, когато стана ясно, че геномите могат да бъдат манипулирани (тогава все още са бактериални), вече имаше сериозен проблем: например се страхуваха, че случайно ще направят някаква супербура и тя ще изяде всички. Имаше специални конференции, на които бяха разработени правила за това, което правим и какво не правим. Всеки нов набор от инструменти разширява възможностите, увеличава отговорността и това трябва да се разбере.
Повдига етичните въпроси …
- И ако говорим за биоинформатика, връщайки се към това, което сте поискали, тогава има малко по-различна история. Има два аспекта към него. Оказа се, че можем да отговорим на доста класически биологични въпроси просто в компютър.
Правя много геномика на бактерии. Има много бактерии, с които е направен един експеримент в живота им, а именно е определена последователността на генома. Ние знаем доста за тях: какво ядат, какво не могат да ядат, как дишат, какво трябва да добавят към околната среда, без което не могат да оцелеят, но не могат сами да го направят и т.н.
Колко по-опростен е бактериалният геном в сравнение с човешкия геном?
- Не е толкова критично. Ние споделяме 30% от гените с Е. coli. По отношение на броя на гените, типичната бактерия е хиляди, а човек - 25 хиляди.
Знаете ли напълно кой ген е отговорен за това, което в бактериите?
- Не изцяло, но знаем много.
Много повече от човек?
- Като процент - разбира се.
Второто нещо, което се появи (и това отново е свързано с технологичното развитие в експерименталната биология) и изисква разбиране в биоинформатиката, е, че можем да разгледаме цялата клетка. Класическо нещо: абитуриент изучава определен протеин, той познава партньорите на този протеин, знае как този протеин взаимодейства с ДНК, ако той взаимодейства с него, знае кога генът на този протеин е включен и кога е изключен. Това е такава пълноценна дисертация, няколко научни статии за един протеин. И тогава се появяват методи, които ви позволяват да отговорите на едни и същи въпроси за всички протеини наведнъж. За първи път имаме интегрална картина как работи клетката; сега тя е много несъвършена.
Има протеин, който не ви е познат, но можете да предвидите, като погледнете неговия геном …
- Това са два различни въпроса. Ние сме в състояние да предвидим функциите на протеините, без да правим експерименти с тях. Това е красива биоинформатика, основана на всички видове еволюционни съображения.
Въз основа на неговия ген профил?
- Протеинът е това, което е кодирано в ген, така че е по-добре да се говори за ген: въз основа на това кой е този ген, кой е този протеин от поне малко известно, как се регулира, когато е включен и се изключва.
Същото вероятно може да се направи и за човек?
- По-трудно е. Технически можеш.
Погледнете генома на човек на ембрионално ниво и кажете: гений ще расте или надолу ще расте
- Това е история за факта, че функцията на един протеин по принцип е неизвестна, изобщо нищо не се знае за него и можем да го прогнозираме. И това, което говорите, е добре познат набор от протеини, но с някои вариации - това е малко по-различна история.
Човекът се състои от известни протеини
- Отчасти известен, отчасти не. Оказа се, че имаме много разнородна информация за това как работи клетката. Информацията е много несъвършена, всеки един малък факт лесно може да се окаже грешен, но в съвкупност те все още са верни. И от това може да се опита да опише клетката като цяло.
Молекулярната биология отдавна се скара от философите, че е редукционистка наука. Тук разглеждате слона на части: някой изучава крака, някой - опашката, някой - багажника и не се добавя пълна картина. Сега той започва да се оформя за първи път. Един от парадоксалните резултати от това е, че нашите знания и разбиране в абсолютния смисъл се увеличават много бързо. Напредъкът в биологията е невероятен: ние знаем много повече, отколкото знаехме преди 10 или 20 години, дори не много пъти, но с порядък повече.
Но зоната на невежеството расте още по-бързо. Тоест, нашето относително познание всъщност според мен намалява, тъй като става ясно, че има такива открити пространства, за които преди десет години просто не ни е хрумвало, че това може да се случи. И сега виждаме, че е така, но не знаем какво да правим с това. Това е страшно готино.
Ясно е кой ще бъде Даун: допълнителна хромозома. Но кой ще и кой няма да бъде гений, ние не знаем как да прогнозираме и да благодарим на Бога. Ние дори не сме добри да прогнозираме растеж.
Тази информация не се натрупва?
- Разбира се.
Възможно ли е например да се сравни поведението на човека, неговия профил в социалните мрежи с неговия генетичен профил?
„Не знам за това, но психологическите черти са частично определени от генома и може да се прогнозира малко.
Отчасти от генома, отчасти от обществото
- Общество, някои житейски обстоятелства … В генетиката това е развито нещо, можете да прецените количествено приноса на генетичните фактори за определена черта. Нека вземем едно - аз. Имам едни и същи геноми във всички клетки, но клетките ми са различни.
Тоест, в един момент геномите разбират в коя клетка да се развият?
- В един момент клетката осъзнава, че трябва да се превърне в предшественик на епитела или нервната система, или черния дроб, или нещо друго. След първите деления всички клетки са еднакви, гените в тях работят по един и същи начин и след това започват да работят по различен начин. Ключовото нещо всъщност не са самите гени: аз и шимпанзетата имат 50% от протеините еднакви, а тези, които са различни, се различават по една буква.
Тоест, въпросът е къде е програмата, която в един момент казва на клетката, че тя трябва да се развие в човек или шимпанзе, а в човек - в мозъка или черния дроб
- На същото място, в гените, но ключовото нещо са не самите гени, а как те се включват и изключват. И това е най-интересното нещо, което се случва в биологията сега.
Има ли програма, която се включва и изключва?
- Сигурен. Това е добре известно при плодовите мухи. Дрозофила е проста, ембрионът й също е прост … Не, Дрозофила е сложна, но ранните етапи на нейното развитие са много добре описани точно количествено на ниво модели. Например, можете да прогнозирате резултатите от мутациите. Има мутации, когато плодните мухи отглеждат крак вместо антени. В същото време се знае в кой ген мутацията е нарушена и това може да бъде моделирано - как клетките-предшественици правят грешки.
Може ли да се оправи с нови технологии?
- Възможно е, но само в ембриона. Когато крак или допълнителен чифт крила е нараснал, не можете да го поправите.
Какво може да донесе това в практически смисъл? Да кажем, че това, което всички се интересуват, е борбата с рака … С тази невероятна технология CRISPR китайците изглежда се опитват да се борят с рака на белия дроб. Както го разбирам, при тази технология бактерията, когато види фрагмент от счупена ДНК, взема парче от здрава бактерия и замества скъсаната верига със здрава
- Да, просто интересен въпрос, какво се случва със здрава бактерия … Не, не е така. CRISPR / Cas системите са бактериален имунитет, малко по-различно нещо. Когато вирус заразява бактерия, ако няма време да я убие, там започва война, вирусът превключва някои бактериални системи, разбива бактериалната генетична програма и превключва бактерията към производството на нови вируси. Всъщност всички вируси правят това: бактериални, човешки и какво ли не. Съществува система, която позволява на бактериите, ако вирусът не е имал време да го убие в самото начало, да изрежат парче ДНК на вируса и да го използват като проба при следващата атака на същия вирус.
Бактерията се инокулира с този вирус
- В известен смисъл, да. И тогава се оказа, че има протеин, който е в състояние да отреже парче и целенасочено да го вмъкне някъде, и можете да използвате същия този ензим за целите на генното инженерство.
Всъщност не разбирам такава терапия на рака: когато имате милиарди клетки, как ще изградите правилната система във всяка от тях? Не разбирам как да направя това технически. Това може да се направи за лечение на генетични дефекти в ембрионалния стадий, когато има една клетка.
С рака историята е малко по-различна, наистина има много значителен напредък. Стана ясно, че това, което приемаме за една и съща болест, всъщност е на молекулярно ниво - различни заболявания, а целите за терапия също трябва да са различни. Първоначално ракът е класифициран просто по място: беше рак на белите дробове, рак на стомаха, рак на кожата. Тогава започва хистологията. Когато започнаха да разглеждат структурата на тумора, от какви клетки се състои, започнаха диагнози от типа "дребноклетъчен рак на белия дроб". Тогава започна биохимията, започнаха да гледат някои маркери, тя се разклати още повече.
И сега можем да видим какви мутации всъщност са се случили. Вземате проба от раков тумор и проба от същата нормална тъкан и вижте как се различават. Те са много различни, защото с рака всичко се разпада, грешките започват да се натрупват много бързо. Има специални термини - „шофьори“и „пътници“: някои от тези грешки са пътници, те се случиха случайно, а някои бяха шофьори, те всъщност доведоха до прераждане.
Има напълно практически неща, защото например е ясно, че някои видове рак, които са били считани за едно заболяване, трябва да бъдат лекувани по различни начини. И обратно, ако имате външно различни видове рак, но те имат същото молекулно разпадане, тогава можете да опитате да използвате лекарство, което е ефективно срещу един срещу друг.
Това е разбивка на генетично ниво, някой ген ли е избит?
- Или нокаутиран, или, обратно, започна да работи твърде интензивно. Типичен признак на рак е, когато в тъканите на възрастните започват да работят гени, които работят в ембрионални стадии. Тези клетки започват да се делят неконтролируемо. Доста малко ракови заболявания всъщност са прераждане, деградация назад във времето.
Искам да подчертая веднага: не съм лекар, знам за това като биолог и човек, който чете малко отзиви. Просто винаги много се страхувам да не разочаровам хората. Винаги има баланс между успеха в науката и практически въпрос - за тези, които ще отидат за лечение утре. Това са експериментални неща. Има един единствен пример, където това работеше. Но е ясно, че именно в тази посока всичко ще се случи.
- Ако погледнете медицинското приложение, виждате ли, че генетичното инженерство, генната терапия вече продължава? Сега, доколкото разбирам, отделните автоимунни заболявания показват, че един ген е нарушен.
- По-скоро това е дефект на имунната система, избита имунна система. Те се опитват да го лекуват.
Имунодефицит на генно ниво?
- Това се дължи на спецификите на имунната система. Там клетките се делят през цялото време, нови клонове се появяват през цялото време. Дори да имате всичко дефектно, но сте направили малко количество поправени прогениторни клетки, те могат да заменят цялата имунна система, да я генерират отново. Това се дължи именно на спецификата на това как функционира имунната система като цяло. В този смисъл тя е невероятно пластична.
Бактерията създала ли е някакъв вид ваксинация, имунитет?
- Да, но е малко по-различно. Отново, когато става въпрос за имунодефицит, това означава, че изобщо няма класове клетки, тъй като генът, който трябва да работи, когато тези клетки зреят, се нарушава. Ако поправите този ген на някои предшественици, те ще узреят в тези клетки и те ще създадат цялата тази голяма имунна картина.
Съществува и, доколкото разбирам, изчислителна еволюционна биология. Можете ли да се върнете назад и да видите гена на древния човек?
- Това е почти най-интересното. Биоинформатиката не е наука в същия смисъл, че електронната микроскопия не е - тя е набор от техники. Научната част на биоинформатиката е, първо, това, което е свързано с биологията на развитието, и второ, това е молекулярната еволюция и там можете да правите различни прекрасни неща.
Разбираме много по-добре как се случи. Разликите ни от мишката започват в първите етапи на ембриона и след това всичко се оправя. Едни и същи гени са работили в малко различни комбинации. Тази мечта за описание на многообразието на животните с разбиране за това как са възникнали се връща към Хекел. Хекел жонглира много, заради което е критикуван, но самата идея е много правилна. За да разбере разликата между човек и мишка, човек трябва да гледа не на възрастен човек и възрастна мишка, а на ембриони на първите етапи. Сега тя става реална.
Второто нещо: ние разбираме кой е свързан с кого, просто като сравним геномите. Ясно е: колкото по-малко са разликите, толкова по-близки са отношенията. Това е много проста идея, тя може да бъде алгоритмизирана. Нашите идеи за еволюцията на живите неща се промениха доста. Традиционно гъбите винаги са били изучавани в отдела за по-ниски растения, но всъщност гъбите не са по-ниски растения, а най-близките ни роднини. Цветята с гъби са братовчеди за нас. От това следва, че многоклетъчността е възникнала многократно независимо и това вече е много фундаментален въпрос. Когато вие и аз бяхме в училище, имаше бактерии, после имаше протозои, а след това протозоите започнаха да се слепват и се оказаха многоклетъчни, а след това многоклетъчните бяха разделени на растения и животни. Имаше някои по-ниски растения, гъби и по-високи растения - рози и мъниста. Но всъщност не е така:имаше много различни едноклетъчни организми и в тези различни линии на едноклетъчни организми многоклетъчната възникна няколко пъти независимо.
Човекът като най-висшата форма на многоклетъчност?
- Не знам в какъв смисъл най-високо. Ако погледнете разнообразието от тъкани, тогава всички бозайници са на една и съща цена. Ако погледнете сложността на нервната система, тогава трябва да се сравняваме с октопуси. Но ако някой е доволен, че е антропоцентричен, то по отношение на здравето, нямам нищо против.
Нашето разбиране за човешки произход се промени драстично. Във всеки от нас 2% са неандерталци, а имаше и денизованци (денисованци), за които никой не подозираше изобщо. Всъщност в Евразия преди 40 хиляди години е имало три независими клона на човечеството, те са се пресичали във всички комбинации и ние виждаме остатъците от тези кръстосвания в генома.
Всички ли приемате останките от останалото на паркингите?
„Това е стара ДНК и анализ на съвременна ДНК от различни хора. Мисля, че това е много готино. Това силно изкривява моята картина на света.
Михаил, озадачи ни. 2% от неандерталците, но има много общо с гъби, с цветя … Всъщност тук говорим за кубчетата, от които е подреден животът. Сега, както го разбирам, комбинирате тези кубчета в различен ред, виждате какви признаци са възникнали както в онтогенезата, така и във филогенезата, как се е развил ембрионът на отделен човек, как се е развил животът на Земята като цяло
- Да. Правим го в компютър, а експериментаторите го правят в клетки.
Живеем в приятно време! Да се надяваме, че тези експерименти ще доведат до създаването на лекарства за рак и СПИН
- Всъщност вече е създаден лек за рак.
Имам предвид разбирането на механизмите на действие
- И хората с диагноза СПИН живеят и живеят на съвременни лекарства.
Въпросът не е в лекарствата, а в това как да се лекуват на генно ниво. Това е допълнително желание
Сергей Медведев
