Този месец Денис Ребриков отиде в старото московско имение, в което днес се помещава Институтът по философия на Руската академия на науките, за да се срещне с критици и да постави точки на i.
Ребриков беше уважаван, но малко известен генетик в Руския национален научно-изследователски медицински университет, когато през юни се появи статия за неговия противоречив план за промяна на ДНК на човешки ембрион с помощта на мощна CRISPR технология за редактиране (кратки полииндромни повторения, редовно подредени в групи), след което го трансплантирайте в матката, така че дете да се окаже от този ембрион. Впоследствие Ребриков привлече вниманието на целия свят и действията му бяха осъдени в Русия и други страни, наричайки учения безразсъден самопромоутър.
В началото на срещата, на която присъстваха биоетика, генетици и лекари, Ребриков се оплака, че публиката иска да обсъди достойнствата на предложения от него експеримент, преди той да има възможност да говори подробно за него. „Хората обсъждат моите мисли и моите намерения, сякаш не съм тук“, казва ученият. „В Русия имаме поговорка:„ Не съм чел Пастернак, но имам собствено мнение за него “, добави той, позовавайки се на автора на„ Доктор Живаго “. "Това е моят случай."
Безобразието на Ребриков произтича от негативното отношение към китайския учен Хе Джианкуи, който смая света миналия ноември, когато се появиха новини, че тайно е редактирал човешки ембрион с CRISPR в опит да го направи стабилен. на ХИВ и след това го трансплантираха в матката на жена, което доведе до момичета близнаци. Той е бил подложен на строг контрол на органите на реда, но момичетата не са в непосредствена опасност, която надвишава потенциалната вреда от редактирането.
В резултат на любителското си представяне той загуби работата си в университета, той беше изгонен от създадената от него биотехнологична компания и властите сега разследват случая му. Експериментът също така предизвика нови призиви за мораториум върху всяко по-нататъшно редактиране на зародишната линия, тоест за извършване на промени в ДНК, които биха могли да бъдат предадени на бъдещите поколения. Това направи Той и това иска Ребриков с редактирането на генома си. Бяха създадени две комисии на високо равнище с представители на няколко държави (но не и от Русия) и те започнаха да изучават етичната страна на подобна работа, както и въпросите на нейното регулиране.
Но за разлика от Той, Ребриков говори открито за своите намерения. Той иска да се направи сериозен етичен и регулаторен преглед. Той възнамерява да използва този метод за лечение на наследствена глухота, позовавайки се на медицинска необходимост, която изглежда по-завладяваща от избраните от него теоретични нужди. Според Ребриков той има подробен научен план за оценка на рисковете от смяна на ембрионите с помощта на CRISPR и едва след такава оценка ще се опита да ги прехвърли. И ако Той няма опит в областта на репродуктивната медицина, тогава Ребриков е главният генетик на най-голямата държавна клиника в областта на ин витро оплождането (IVF).
Критиците на Ребриков изложиха много аргументи относно мотивите му, твърдейки, че той се нуждае от слава и известност, отпускане на средства за института, признание, че руските учени правят най-модерните изследвания и отпускане на строгия регулаторен контрол, който съществува в страната по много начини. Този набит 43-годишен учен, който в миналото е печелил шампионски титли по самбо, както се наричат руските бойни изкуства, които съчетават джудо и борба, умело избягва тези обвинения и атаки. Той ги нарича спекулации и в отговор се смее за кратко или вдига радостно. Ребриков подчертава убеждението си, че редактирането на зародишна ДНК носи голяма надежда на хората. „Когато видя нова технология да се появи, искам да знам как работи и как мога да я подобря. Правя изследвания с такава скоросткоето се осигурява от естествените биологични фактори”, - казва ученият.
Някои уважавани руски изследователи, които са добре запознати с Ребриков, открито подкрепят неговите усилия. Молекулярният биолог Сергей Лукянов, ръководител на Медицински университет „Пирогов“, който беше научен ръководител на Ребриков, когато пише дисертацията си и често си сътрудничи с него, се съгласява, че е рано да се редактира ембриона. Но той подкрепя поетапния подход на Ребриков: „Ребриков е един от тези, които се опитват да коригират всяко несъвършенство на Вселената, което от негова гледна точка може да бъде коригирано. За него това е възможност да даде на родителите щастие да имат здрави деца."
Промоционално видео:
Ребриков реагира спокойно на остра критика. „Хората обикновено са много консервативни и това е добре“, казва той. И той има висока степен на толерантност към риска, когато има значителна печалба на залог. „В спортното училище ни научиха да печелим, без да мислим за мащаба на проблема“, казва ученият.
Той подозира, че в противопоставяне на него са онези многобройни учени, които са религиозни. "Странно ми е, когато хората вярват в Бог и правят експерименти с ДНК", казва той, като отбелязва, че имат "хлебарки в главата си". Това е такава руска фраза, която означава, че човек е объркан или сбъркан.
Но критиците, дори да са се запознали с подробностите на плановете му по време на срещата, смятат, че това са хлебарки в главата му. „Клиничното използване на геномното редактиране е като отнемане на нещо на въздух, това е нещо въображаемо“, каза Сергей Куцев, който ръководи Московския медицински генетичен изследователски център и е главен съветник по генетика на Министерството на здравеопазването на срещата. Куцев изрази съмнение, че Ребриков е постъпил правилно, насочвайки се към мутации на глухотата. Той твърди, че рискът от причиняване на вреда чрез редактиране на зародишни линии с CRISPR е твърде голям. "Аз, както всеки друг лекар, съм абсолютно сигурен, че тази технология не е готова", каза Куцев.
Ребриков признава научния консенсус, който очертава яркочервена линия, като забранява редактирането на ембрионална ДНК, тъй като новата CRISPR технология не е имунизирана срещу грешки. Но въпреки недоволството на много колеги, той е почти на самата червена линия с двата крака. И призовава Русия и света като цяло да отговорят на ключовия въпрос: как точно можем отговорно да преминем тази линия?
Каубой или предпазлив учен?
За първи път Ребриков говори за редактиране на ембриони през октомври 2018 г. на конференция в Казан, посветена на „постгеномните“технологии. Беше почти месец, преди светът да разбере за Той работи. „За мен стана пълна изненада колко свободно говори по тази тема в препълнена зала за 500 души“, каза Йгор Прокопчук, специалист по геномика, който работи в Москва в Центъра за биотехнологии на Руската академия на науките. Докато изследванията на Ребриков не нарушават руските норми и правила, Прокопчук все още вярва, че е на прага на това, което строгата наука и Министерството на здравеопазването позволяват.
Работейки с нежизнеспособни ембриони, взети от неговата клиника за IVF, която е част от Научния център по акушерство, гинекология и перинатология в Кулаков, Ребриков и колегите му използваха CRISPR за създаване на изтриване на част от гена CCR5, разположен на повърхността на белите кръвни клетки. Хората, които естествено наследяват гена CCR5 от двамата родители, имат висока степен на резистентност към ХИВ и не страдат много от липса на протеин. Това е същият ген, който Той се опита да унищожи при момичета близнаци. Но експериментът на Ребриков (до момента са публикувани около дузина документи за редактиране на човешки ембриони, предимно от китайски изследователи) беше рутинен тест за ефективността на CRISPR. Той не каза на публиката за трансплантация на редактирани ембриони. „Всички се интересуваха от техническите подробности и никой не задаваше въпроси за етиката“,- казва Прокопчук.
През февруари обаче Ребриков каза на Прокопчук и неговите студенти по медицина, че амбициите му са по-сериозни. Ребриков и колегите му преди това бяха написали в бюлетина на Руския държавен медицински университет статия за изследванията си върху CCR5, заради която Прокопчук го покани в студентския клуб, за да обсъди работата си и да експериментира. „Ребриков настоя, че иска да създаде деца с преработен CCR5 и това ще ги предпази от заразяване с ХИВ на майките“, казва Прокопчук, който се изказа и все още се противопоставя на подобни планове.
Според Ребриков от самото начало той не се интересувал от превенцията на някакво конкретно заболяване. Той иска да докаже, че е безопасно да помагате на хората чрез редактиране на гамети (полови клетки). Ребриков вярва, че подобна техника ще намери широко приложение в бъдеще. Той иска да докаже своите предположения, като намери хора с редки медицински състояния, които оправдават риска. Например той се надява да открие ХИВ-позитивни жени, които искат да имат деца, но са имунизирани от наличните в търговската мрежа антиретровирусни лекарства, които значително намаляват риска от предаване от майка на дете. Използването на IVF за създаване на ембрионални хомозиготи за мутанта CCR5 теоретично може да помогне да се предотврати заразяването на бебето с майката.
Първите експерименти на Ребриков с ембриони, използващи CRISPR технология, насочени към по-добра оценка на рисковете и проблемите. В идеалния случай, когато CRISPR се прилага веднага след оплождането на яйцеклетката, необходимото редактиране ще се извърши на нивото на едноклетъчната зигота. Следователно, когато започне процесът на делене, всички клетки ще бъдат коригирани. Но ако CRISPR се прилага на двуклетъчния етап или по-късно, някои от клетките в роденото дете ще имат необходимите промени, а други не. Такова дете с мозайка няма да бъде защитено от ХИВ. Но от осем ембриона, редактирани с помощта на CRISPR, екипът на Ребриков намери признаци на мозаицизъм само в три на стадия на бластулата, когато ембрионът е само на пет дни и съдържа около 250 клетки. Учените обаче не са анализирали еднакво опасната възможност, че редактирането ще доведе до създаването на случайни, т.е.мутации извън целта. На теория такива мутации могат да причинят рак или други здравословни проблеми. Работата на Ребриков не предизвика голям интерес, тъй като китайските изследователи публикуват подобно изследване две години по-рано, а Бюлетинът на Руския държавен медицински университет не е широко известен.
И едва когато в сп. Nature беше публикувана статия за работата на Ребриков, в която пишеше, че се надява да инжектира редактиран ембрион в утробата през следващите шест месеца, планът му привлече вниманието на всички. Водещи чуждестранни учени и експерти по биоетика осъдиха намеренията на Ребриков, наричайки ги „безотговорни“, „тревожни“и „хлъзгав склон“. Те твърдяха, че този „каубой“има „слаби данни“и че той просто се опитва да привлече внимание. Ребриков отхвърля обвиненията, че се опитва да публикува плановете си и подчертава, че не е потърсил медийно внимание. „Ако някой ми се обади и ме попита дали ще отговоря на въпросите му, ще кажа:„ Добре, защо не “, казва ученият, отбелязвайки, че почти напълно е спрял да отговаря на молби от медиите.
Това внимание обаче доведе до среща през юли, инициирана от Прокопчук и организирана от Куцев. „Струваше ми се странно, че руската научна общност изобщо не реагира на това“, казва Прокопчук. За негова изненада сред 10-те участници беше и детският ендокринолог Мария Воронцова. Мнозина я наричат дъщеря на руския президент Владимир Путин, въпреки че никой член на семейството не потвърждава това. (Путин декларира, че личният му живот се пази в тайна, но признава, че има дъщери и внуци.) Присъствието на Воронцова доведе до статия на Bloomberg от 29 септември, озаглавена „Бъдещето на генетично модифицираните деца в ръцете на Путин“. Агенцията отбеляза, че срещата е "тайна" и по-скоро необосновано заяви, че Воронцова може да повлияе на позицията на Путин по редактиране на ембриони.което от своя страна ще определи бъдещето на тази посока. „Срещата не беше тайна“, каза Игор Коробко, генетик от Министерството на здравеопазването, който присъства. „Имаме и правила и закони. Това не е президентско решение “.
Подробен план
Ребриков не можа да намери заразена с ХИВ жена, която не реагира на антиретровирусни лекарства и иска да забременее. Затова наскоро той премина в друга посока и започна да търси трудно чуващи хомозиготни двойки с мутацията на 35delG в гена GJB2, който кодира протеин от междуклетъчни канали, които помагат за преместване на химикали като калий между клетките, включително във вътрешното ухо. Мутацията на 35delG, при която един анормален гръбнак на ДНК уврежда протеина, кодиран от гена, е една от най-честите генетични причини за загуба на слуха. Ребриков иска да използва CRISPR, за да замени ненормалното парче ДНК с правилното.
Ученият заяви пред сп. Science, че възнамерява да извърши голям брой проверки за безопасност, преди да получи разрешение за поставяне на редактирания ембрион. Първо, той иска да секвенира всички геноми на двамата родители, за да получи входни данни за анализа на извънцелевите (обезпечени) мутации в техните редактирани ембриони. Тогава Ребриков иска да стимулира яйчниците на жената, да вземе около 20 яйца, да ги оплоди със спермата на партньора си и накрая да коригира мутацията с CRISPR. Той ще отглежда ембриони в продължение на пет дни. До този момент те ще имат около 250 клетки и те ще бъдат на стадия на бластулата. Тогава той ще вземе 10 от тези бластули и многократно ще секвенира геномите им, за да идентифицира всякакви мутации, които се различават от геномите на родителите.
Ако броят на новите мутации е в диапазона, който обикновено се намира в неодитирани ембриони (около 100 на ембрион), тогава той ще премине към следващия етап с останалите редактирани ембриони. Това ще бъде тестът преди имплантацията, който обикновено се прави при IVF. При този анализ от ембриона се взимат пет до седем клетки в ранен стадий на развитие и техните геноми се анализират. Ребриков ще тества клетките за много видове генетични дефекти, както и мозаицизъм. Но може да има други клетки в бластулата, които имат непроменени GJB2 гени или неуправени промени. „Винаги ще имаме определени технологични ограничения“, казва Ребриков.
Използвайки помощта на московска клиника за хора с увреден слух, Ребриков това лято намери пет глухи хомозиготни двойки с мутацията на 35delG, в които децата със сигурност ще бъдат глухи. С един той вече се е срещнал - въпреки че съпругът и съпругата все още не са решили дали ще участват в експеримента му.
Някои практикуващи и учени със загуба на слуха смятат, че такива двойки не трябва да приемат рисковете, свързани с редактирането на техните плодове. Първо, много от тези хора с мутация на 35delG имат само лека загуба на слуха. Те също така посочват, че има доказана алтернатива, кохлеарен имплант, който е електронно устройство, което стимулира слуховите нерви. Той може частично да възстанови слуха и има специален ефект, когато малките деца се подлагат на операция. Хората с мутация на 35delG „се справят много добре с кохлеарните импланти“, казва отоларингологът Ричард Смит, изследовател в Университета в Айова. Смит и други поставят под въпрос решението на Ребриков да се фокусира върху глухотата.защото някои хора със загуба на слуха не се смятат за инвалиди. Смит казва, че би избрал нещо "по-малко смъртоносно".
Дейвид Кори, невролог в Медицинския университет в Харвард в Бостън, който изучава молекулярната основа на загубата на слуха, отбелязва, че някои биотехнологични компании се опитват да разработят лечение, за да помогнат за коригиране на мутациите при бебетата след раждането. „Ако бях родител, щях да чакам генна терапия, която работи само върху увредени клетки“, казва той.
Ребриков контрира, че решението трябва да бъде взето от потенциални родители, които са надлежно информирани за рисковете. „Как оценяват качеството на живот на децата си?“, Пита той. „Разбира се, слухът не е въпрос на живот или смърт, но родителите могат да кажат:„ Е, наистина искаме детето ни да чуе. “
Специалистът по биоетика Павел Тищенко, който работи в Института по философия на Руската академия на науките и който този месец организира среща с Ребриков, категорично се противопостави на идеята на тази среща. „Само съгласието на родителите не е достатъчно по много причини“, каза той. - Какво ще кажете на родителите си? Цялата истина или само част? Биха ли знаели, попита Тищенко Ребриков, какъв експертен комитет на Световната здравна организация нарече преждевременно редактиране на зародиш? И какво каза групата на изтъкнатите учени, написали статията за Nature? (Ребриков казва, че неговите информационни документи ще бъдат публично достъпни.)
Тищенко попита дали руското общество е готово за редактиране на зародишни линии. Той се притеснява, че правителствените регулатори няма да подложат предложението на Ребриков на строг и критичен контрол. На срещата той каза, че Министерството на здравеопазването има компетентна комисия по етика, но има много по-малко доверие в регулаторните структури на други нива в Русия. „Имаме много комитети по етика, които ще отговорят„ да “на всяка иновация“, каза Тищенко.
И има и най-важният въпрос, каза той. Кой трябва да носи отговорност, ако детето страда от злощастен резултат? Ребриков смята, че ако регулаторните органи дадат идеята за експеримента, но нещо се обърка, ученият трябва да бъде освободен от отговорност. Тишченко обаче си спомни история за човек, който хвърли копие на спортно събитие в Древна Гърция и уби зрител. „Кой е отговорен? Този, който хвърли копието, или организаторът на състезанието? “, Попита той. „Този въпрос остава без отговор и до днес.“
Ще отнеме много време за решаването на такива важни проблеми. Но дали експериментът, предложен от Ребриков, ще ни позволи да разберем поне колко е безопасно да редактираме ДНК на зародишна линия? Редакцията на Sines разговаря с няколко учени с опит в секвенирането на ДНК, като ги пита за плана на Ребриков да търси случайни последици в бластули. Всеки един от тях каза, че е вероятно екипът му да пропусне много мутации, предизвикани от CRISPR.
Забелязването на такова неволно редактиране е "много трудно", казва Фьодор Урнов, директор на научните изследвания в Института за иновативна геномика в Калифорнийския университет в Бъркли, който се противопоставя на редактирането на човешкия плод, дори и за научни цели. Дори и с най-модерното оборудване за секвениране, което Ребриков казва, че ще използва, ще е необходима най-новата биоинформатика за откриване на редки мутации в 250 клетки от бластула. Роденият в Русия Урнов казва, че ако Ребриков може да разработи необходимия оптимизиран изчислителен алгоритъм за сравняване на фетални геноми с родителски геноми и за откриване на мутации, това би било "впечатляващо постижение".
Урнов отбелязва, че други изследователски екипи, които са редактирали човешки ембриони с CRISPR, са установили опасно ниво на мутации извън целта. Ако Ребриков намери убедителен начин да идентифицира подобни мутации и установи, че те са малко на брой, ще промени ли Урнов гледната си точка за редактиране на зародишните линии? "Да", казва той. "Защото сега нивото на доверието ми е нула."
Започване на разговор
Ден преди срещата в Института по философия руското министерство на здравеопазването наруши това, което мнозина смятаха, че е любопитно мълчание за редактирането на зародиш. "Предоставянето на разрешителни за редактиране на човешкия геном в клиничната практика днес би било преждевременно и безотговорно", се казва в съобщение на министерството до медиите. Освен това тя отбелязва, че това е в съответствие със становището на експертната комисия на СЗО за редактиране на човешкия геном. Коробко, който оглавява Министерството на науката, иновационното развитие и управлението на биомедицинските рискове за здравето, заяви, че съобщението е в отговор на поредната медийна статия за плановете на Ребриков, която се появи във влиятелния руски вестник "Комерсант".
Според Коробко от правна гледна точка работата на Ребриков не трябва да нарушава действащите регулаторни правила за ин витро оплождане, според които създаването на ембриони за изследователски цели е незаконно. Но сега „не е забранено“. Преди това Ребриков провежда изследванията си върху изхвърлените ембриони на IVF и бъдещата му работа няма да бъде строго фундаментално изследване, а по-скоро да се превърне в клинично изпитване, целта на което е да помогне на двойките да имат здрави деца. Коробко обаче се съмнява, че министерската комисия по етика ще одобри клинични изпитвания за редактиране на зародишна ДНК. „Препоръката на СЗО означава много за Руската федерация“, каза той.
RAS все още не е говорил публично за редактирането на човешкия ембрион, въпреки че много академии на науките по света наричат такова редактиране преждевременно. Една от причините за това мълчание може би е, че много руски учени не са взели сериозно твърденията на Ребриков. „Когато за първи път чух за това предложение, реших, че това е лоша шега, защото у нас изследванията са свръхрегулирани“, казва психиатърът Раул Гайнетдинов, който ръководи Института по транслационна биомедицина в Държавния университет в Петербург. - Непрекъснато се спъваме. Не можем да прокараме нищо чрез Министерството на здравеопазването. Гайнетдинов добавя, че в Русия има много малко лаборатории, които редактират ембрионите дори на животински модели.
Специалистът по биоетика Елена Гребенщикова, която работи в Института за научна информация за социалните науки, каза на участниците в срещата в Москва, че се радва да види как Ребриков извежда тези въпроси на публичната арена. „Няма връзка между учените и обществото“, каза тя. "Неговата откритост по тази тема всъщност е голям плюс, който му позволява да свали отговорността от обикновен учен или институт и да я превърне в колективна отговорност с участието на цялото общество."
Ребриков се измори от развълнуваните медии, някои от които напълно погрешно представят работата си и плановете си пред публиката. В отговор на въпроса кога ще бъде готов да поиска разрешение за прехвърляне на редактирания ембрион, ученият не посочва никакви времеви рамки: "Това е много странен въпрос, тъй като ние не правим деца, просто следваме научния път."
Джон Коен