Слабо мислещата хромозома на д-р Даун
„Един прелетя над кукувиче гнездо“е заглавието на романа на американския писател Кен Киси. По тази творба е направен прекрасен филм. Изглежда, че тогава много хора за първи път чуват за синдрома на Даун, въпреки че днес много малко хора знаят какво е всъщност.
Този синдром е описан за първи път от английския лекар Лангдън Даун (Джон Лангдън Хайдън Даун, 1828-1896). През 1866 г. в „Наблюдения върху етническа класификация на идиотите“той описва морфологичните характеристики на хората с умствени увреждания. Такова дете външно се различава от другите деца: има коса форма на очите, малка глава, плоско лице, неправилна захапка, къси ръце и крака. Има нарушена координация на движенията и лош мускулен тонус.
В допълнение към подробното изброяване на външните черти, д-р Даун също отбеляза, че децата имат чести сърдечни и ендокринни дефекти и че децата с увреждания учат. Даун посочи значението на артикулационната гимнастика за развитието на речта им, както и склонността на децата да имитират, което може да допринесе за тяхното обучение. Лангдън Даун правилно установява, че този синдром е вроден, но погрешно го свързва с родителска туберкулоза. През 1887 г. Даун публикува по-пълна монография „Психични заболявания на деца и юноши“(„За някои психични страдания от детството и младостта“). По-късно синдромът на умствена изостаналост е кръстен на д-р Даун.
Лангдън Даун погрешно смята, че умственото увреждане на детето е свързано с родителска туберкулоза. Днес е известно, че рискът от бебе със синдром на Даун зависи от възрастта на майката. С годините броят на генетичните грешки се увеличава и рискът от болно дете се увеличава. За жените на възраст под 25 години вероятността да имат болно дете е 1/1400, до 30 - 1/1000, на 35 години, рискът се увеличава до 1/350, на 42 години - до 1/60 и на 49 години - до 1 / 12. Колкото и да е странно, възрастта на бабата по майчина линия също е важна. Колкото по-възрастна е била бабата, когато е родила дъщеря си, толкова по-голяма е вероятността тя да роди своя внук или внучка със синдром на Даун
Лангдън Даун цитира и удивителен пример за един от пациентите си, който с монголоидно лице и други характерни скелетни нарушения, въпреки това има удивителна памет, чете на лекаря огромни пасажи от фундаменталния труд на известния британски историк Едуард Гибън (1737-1794) "Упадъкът и падението на Римската империя." Днес бихме отбелязали с този пример, че за разлика от болестта на Алцхаймер, патологията при синдрома на Даун не се отнася до извивката на морския кон или хипокампуса, разположена дълбоко в темпоралните дялове на мозъка и е основната структура на лимбичната система. Увреждането на хипокампуса при хората уврежда паметта за събития, близки до момента на увреждане, запаметяване, обработка на нова информация и разликата в пространствените сигнали.
Трето колело
В продължение на почти век след описанието на синдрома учените все още не могат да преброят броя на човешките хромозоми. Накрая това беше направено и лекарите, занимаващи се с проблема за спадове, за тяхна изненада установиха, че патологията на мозъка и лицевия скелет е причинена от така наречената тризомия или наличието на три хромозоми от 21-ва двойка. Причината за заболяването е нарушение на процеса на хромозомна дивергенция по време на образуването на гамети (яйцеклетки и сперматозоиди), в резултат на което детето получава от майката (в 90% от случаите) или от бащата (в 10% от случаите) допълнителна 21-ва хромозома.
По-късно се оказа, че синдромът на Даун може да се появи и при наличието на нормален брой хромозоми на 21-ва двойка, тоест две. Но в този случай се получава дублиране или удвояване на участък от една от хромозомите, в резултат на което се появява анамален фрагмент от хромозома с неопределен брой неизвестни гени. Едва след приключване на работата по декодирането на човешкия геном започна постепенно да се изчиства.
Ензимът е внушителен
Основният пробив в разбирането на генетичната природа на заболяването е свързан с откриването на неизвестен протеин. Притежаваше изразени ензимни свойства, открити по време на изследването на генетичния фон за развитието на клетките на имунната система (Т-лимфоцити) след активирането им с различни антигени. Т-лимфоцитите включват, по-специално, "помощници", които помагат да се предизвика имунният отговор.
В активираните лимфоцити се увеличава концентрацията на т. Нар. Ядрен фактор NFAT, който преминава от цитоплазмата в клетъчното ядро и „включва“гените на имунната защита. Един от тези гени е част от ДНК, която кодира протеинов канал, през който калциевите йони преминават в цитоплазмата. Повишаването на концентрацията на калций в активирани Т-лимфоцити задейства тяхното развитие и делене, следователно, самия имунен процес.
Промоционално видео:
Синдромът на Даун е свързан с генетични аномалии в 21-та двойка хромозоми. Наскоро изследваният ензим DYRK, чийто ген се намира в непосредствена близост до „критичната зона на синдрома на Даун“, играе важна роля за това. Изкуство от: Националната лаборатория Лорънс Бъркли
Методът за интерференция с РНК, който включва „интерференция“на малки молекули на РНК, които с помощта на специфични ензими унищожават молекули с дълъг пратеник на РНК, носещи генетични „команди“от ядрото към цитоплазмата, направи възможно „изключването“на някои гени и проучването на целия процес в детайли.
Тогава беше открит неизвестен протеин - ензимните кинази с двойна функция и той беше наречен „двойна специфична киназа“(DYRK). От една страна, той "гаси" активността на калциневрина, като по този начин задържа ядрения фактор NFAT в цитоплазмата, а от друга страна, потиска самия ядрен фактор NFAT, предотвратявайки неговото активиране от други ензими.
Дешифрирането на този удивителен феномен привлече вниманието на учените. Чарлз А. Хофер, доктор по медицина от Медицинския колеж Бейлор, Хюстън, Асим Дей, Югозападен медицински център на Тексаския университет и техни колеги в проучване, публикувано в The Journal of Neuroscience през 2007 г., отбелязват, че генът DYRK се намира в хромозома 21 в непосредствена близост до критичната зона на синдрома на Даун. След откриването на DYRK стана ясно защо, освен психични разстройства и скелетни аномалии, имунни разстройства се наблюдават и при синдрома на Даун.
Изследователите конструират миши модел на синдрома на Даун, като деактивират гените NFAT и калциневрин. „Изключването“на тези най-важни клетъчни регулатори доведе до раждането на мишки с характерни промени не само в организма като цяло, но и в нивото на тяхната интелигентност. Учените тестваха способността на мишките да се ориентират в лабиринти и да намират острови за безопасност в басейна.
Изследователите откриха, че киназата с двойна специфичност и калциневринът, който е особено важен за нормалното развитие на нервните клетки в кората на предния лоб, са доказали своята стойност в експерименти с мишки. Това откритие също потвърждава общото между ембрионалното развитие на нервната и имунната система на развиващия се плод.
Три хромозоми от 21-ва двойка. Илюстрация: Национален институт за изследване на човешкия геном
Томас Е. Сусан, Анан Янг от Медицинския факултет на Университета Джон Хопкинс и колеги също са работили с миши модел на синдрома на Даун, за да разберат механизмите на растежа на рака. През януари 2008 г. резултатите от техните изследвания бяха публикувани в списание Nature. Говорим за така наречения протектор ген Ars, който обикновено ни предпазва от аденоматозна полипоза на дебелото черво, при която жлезистите полипи растат в лигавицата на дебелото черво. Мутацията на гена Ars "премахва" защитата, като по този начин отваря пътя за регенерация на тези клетки и развитие на тумори.
Нямаше ограничение за изненадата на учените, когато откриха, че при хибриди на мишки със синдром на Даун и мишки с мутантния ген Ars, които са предразположени към полипоза, чревните тумори се наблюдават значително по-малко - с 44% - отколкото при кръстосване на здрави мишки и мишки с мутантния ген Ars.
Мишките надолу носят три копия на хромозомата си 16, която съдържа 50% от хомолозите на 21-та двойка човешки гени. Особен интерес представляват мишки със синдром на Даун, в генома на 16 двойки от които има само 33 човешки хомолога. Генът Ets имаше най-голяма активност сред тези "33 героя", чийто антитуморен ефект зависи от броя на неговите копия. Съкращението му означава „ранни етапи на [ракова] трансформация“. Обикновено генът също е сдържащ фактор за растежа на тумора, но след мутация генът, напротив, започва да стимулира растежа на тумора и отдавна е известен като гена за „промоция“на рака. Открит е в клетките на тумори на млечната жлеза при мишки, а след това и при хора.
Както често се случва, новите открития не изясниха картината на появата на синдрома на Даун, а само я объркаха още повече. Учените все още не са разбрали как синдромът, проявен под формата на когнитивни, скелетни и имунни нарушения, е бил внезапно свързан с растежа на рака. Днес е известно, че ракът се развива главно на фона на имунна недостатъчност, която се увеличава с възрастта, поради което тази болест се нарича още болест на старостта. На 16-годишна възраст нашият тимус или тимусната жлеза може да реагира на сто милиона или повече антигени. До 60-годишна възраст той отговаря само на два милиона. Но как е свързано това със смъртта на невроните, които, както знаете, изобщо не се делят (само няколко стволови клетки се делят), което води до умствена инвалидност.
Засега това е загадка на нашата биология, която още повече привлича любознателни умове, защото нейното решение може да изясни поне четири проблема - имунни, ракови, скелетни форми и жизнеспособността на нервните клетки. Можем само да изчакаме, докато по-нататъшните изследвания в тази посока ще доведат до създаването на молекулярна терапия за деца със синдром на Даун в ранните години от живота им, когато мозъкът е най-способен на промени.
Игор Лалаянц, 15.09.2008